Développer des méthodes de référence pour certains des principaux biomarqueurs analysés en biologie clinique.

Assigner des valeurs de référence aux échantillons utilisés dans le cadre d’évaluations externes de qualité afin d’évaluer la justesse des méthodes de routine.

Caractériser des matériaux de référence certifiés et évaluer leur commutabilité (capacité à se comporter comme des échantillons de patients).

La fiabilité des analyses médicales représente un enjeu majeur de santé publique pour disposer d’un diagnostic fiable et adapter les traitements entrepris. Les LBM avaient l’obligation d’entrer dans la démarche accréditation d’ici le 31 octobre 2013 et devront avoir 50% de leurs activités accréditées d’ici 2016 et 100% en 2020. Ce référentiel implique l’utilisation de procédures validées et dont les résultats doivent être raccordés à un étalon national ou international par le biais d’une chaîne ininterrompue de traçabilité métrologique.

Les résultats des analyses de biologie médicale ne sont pas toujours traçables à des références reconnues internationalement (comme par exemple des matériaux de référence certifiés ou des méthodes de référence) et les incertitudes de mesure ne sont pas systématiquement évaluées. Cette situation est en contradiction avec la norme ISO EN 15189 mais aussi avec d’autres référentiels internationaux qui exigent que les valeurs associées aux matériaux d’étalonnage et de contrôle de la qualité soient traçables aux méthodes de référence et aux matériaux de référence certifiés disponibles comme le demande la directive 98/79/CE de l’UE relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.

Il est donc nécessaire de disposer de méthodes de référence pour le dosage des principaux biomarqueurs utilisés en biologie médicale. Partant du constat qu’il n’existe qu’un nombre très limité de méthodes de référence à l’échelle nationale, la Direction Générale de la Santé (DGS) a encouragé le RNMF à combler ce manque important. Cette dernière a estimé « prioritaire la mise au point d’analyses de référence, couvrant pour l’instant le champ des analyses courantes pratiquées dans les laboratoires de biologie médicale, proposant pour un paramètre donné la technique de référence, permettant ensuite de définir, en accord avec les experts médicaux de la discipline, les valeurs normales ».

La dissémination de la traçabilité apportée par les méthodes de référence d’ordre supérieure est principalement réalisée à travers les Matériaux de Référence Certifiés. Ce raccordement métrologique, bien que nécessaire, est insuffisant : pour ne pas rompre la chaine de traçabilité métrologique, il faut impérativement que les matériaux d’étalonnage soient commutables à des échantillons natifs afin de s’assurer qu’ils ne génèrent pas d’effets de matrice à l’origine de biais. De manière similaire, les échantillons de contrôle qualité ayant pour vocation d’évaluer la justesse des méthodes de routine doivent également présenter un niveau de commutabilité suffisant.

Les méthodes de référence envisagées pour les différents biomarqueurs considérés sont des combinaisons de différentes techniques : la chromatographie en phase gaz (GC), la chromatographie en phase liquide (LC), la dilution isotopique (DI), la spectrométrie de masse (MS) et la Spectrométrie à plasma à couplage inductif (ICP). Les couplages considérés sont : DI-GC/MS, DI-LC/MS, LC/MS, DI-LC-ICP/MS.

Des MRC ont été produits pour certains de ces paramètres (HbA1c) mais aussi d’autres biomarqueurs d’intérêt (glucose, créatinine, cholestérol total, triglycérides, cholestérol-HDL, cholestérol-LDL, hepcidine). Les approches statistiques pour l'évaluation de la commutabilité développée en lien direct avec le groupe de travail de l’IFCC ont été appliquées à la caractérisation de ces MRC mais aussi à d’autres échantillons de contrôle ayant été utilisés pour évaluer la justesse des méthodes de dosage utilisées dans les laboratoires de biologie médicale (Cystatine C).

Certains des MRC développés ont été utilisés dans le cadre du contrôle national de qualité obligatoire de 2016 auquel ont été tenus de participer l’ensemble des laboratoires de biologie médicale. Pour la première fois, le contrôle national de qualité des examens de biochimie générale a reposé sur des matériaux de référence certifiés commutables dont les valeurs cibles ont été déterminées au LNE avec des méthodes de références internationalement validées. Cette opération de contrôle a permis d’établir pour la première fois en France un état des lieux représentatif de la fiabilité de certains des examens de biologie médicale les plus prescrits en France. Les résultats publiés fin 2018 montrent que pour certains paramètres, certaines méthodes présentent des biais excédant les limites acceptables. Cette étude suggère également que les outils de contrôle de qualité actuels ne sont pas suffisants pour détecter ces défauts de performance et que l’utilisation de MRC commutables apporte une réelle valeur ajoutée dans le contrôle post-marquage CE des kits de dosage commercialisés par les industriels du diagnostic in vitro.

Les MRC commutables constituent un outil très puissant pour permettre aux industriels du diagnostic d’améliorer la qualité de leurs méthodes.

Ils permettent également aux fabricants d’échantillons de contrôle de qualité de choisir et d’optimiser les procédés de fabrication conduisant à l’obtention d’échantillons de meilleure qualité.

High polarity analytes in biological matrix: determination of urea and uric acid in human serum (CCQM-K109). Liu Q, Liu H, Chen Y, Yong S, Teo HL, WongL, Teo TL, Vamathevan V, do Rego E, Wollinger W, Fernandes J, Monteiro T, Garrido B, Violante F, Shi LH, He HH, Quan C, Xu B, Li HM, Dai XH, He YJ, Lo MF, Yip YC, Cabillic J, Delatour V, Ohlendorf R, Henrion A, Kawaguchi M, Kang D, Lee H, Arce Osuna M, Serrano V, Marcela Salazar Arzate C, Krylov A, Lopushanskaya E, Nammoonnoy J, Ceyhan Gören A, Gündüz S, Yilmaz H, Mussell C, Warren J, Pritchett J, Lippa K, Nelson M, Toman B, T Sniegoski L and Duewer D. Metrologia 2019; 56:08006 doi.org/10.1088/0026-1394/56/1A/08006

Letter to the Editor regarding "Achieving comparability with IFCC reference method for the measurement of hemoglobin A1c by use of an improved isotope-dilution mass spectrometry method" Clouet-Foraison N, Gillery P, Delatour V. Anal Bioanal Chem. 2017;409(24):5789- 5790. doi: 10.1007/s00216-017-0513-5

Trueness assessment of glycated hemoglobin HbA1c routine assays: are lyophilized EQA materials up to the job? V Delatour, N Clouet-Foraison, S Jaisson, P Kaiser and P Gillery. Soumis à Clin Chem Lab Med

IFCC Working Group Recommendations for Assessing Commutability Part 1: General Experimental Design. Miller WG, Schimmel H, Rej R, Greenberg N, Ceriotti F, Burns C, Budd JR, Weykamp C, Delatour V, Nilsson G, MacKenzie F, Panteghini M, Keller T, Camara JE, Zegers I, Vesper HW. Clin Chem. 2018;64(3):447-454. doi: 10.1373/clinchem.2017.277525

IFCC Working Group Recommendations for Assessing Commutability Part 2: Using the Difference in Bias between a Reference Material and Clinical Samples. Nilsson G, Budd JR, Greenberg N, Delatour V, Rej R, Panteghini M, Ceriotti F, Schimmel H, Weykamp C, Keller T, Camara JE, Burns C, Vesper HW, MacKenzie F, Miller WG. Clin Chem. 2018;64(3):455-464. doi: 10.1373/clinchem.2017.277541

IFCC Working Group Recommendations for Assessing Commutability Part 3: Using the Calibration Effectiveness of a Material. Budd JR, Weykamp C, Rej R, MacKenzie F, Ceriotti F, Greenberg N, Camara JE, Schimmel H, Vesper HW, Keller T, Delatour V, Panteghini M, Burns C, Miller WG. Clin Chem. 2018;64(3):465-474. doi: 10.1373/clinchem.2017.277558

Commutability Assessment of External Quality Assessment Materials with the Difference in Bias Approach: Are Acceptance Criteria Based on Medical Requirements too Strict? Delatour V, Liu Q, Vesper HW. Clin Chem. 2016;62(12):1670-1671 doi: 10.1373/clinchem.2016.261008

Reference methods and commutable reference materials for clinical measurements. Delatour V, Martos G, Peignaux M, Lalere B, Vaslin-Reimann S. Proceedings of the International School of Physics Enrico Fermi 2017;196:1-8 doi 10.3254/978-1-61499-818-1-1

Reference measurement systems for biomarkers: towards biometrology. Delatour V, Martos G, Cabillic J, Peignaux M, C Perrot, C Fallot, Lalere B, Vaslin-Reimann S. Proceedings of the International School of Physics "Enrico Fermi" 2017;196:9-27 doi 10.3254/978-1-61499-818-1-9

Apport de la métrologie avancée à l’évaluation et à l’amélioration de la fiabilité des examens de biologie médicale. Delatour V. Annales des Mines - Réalités industrielles, 2017;2(1):19-23

Développement d’une méthode primaire pour la détermination du fer total dans du sérum. Palos M, del Castillo ME, Hattchouel JM, Pannier F, Fisicaro P, Vaslin-Reimann S. Revue Française de Métrologie 2015; 40(4):41-50); doi : 10.1051/rfm/2015015

Comparison of potential higher order reference methods for total haemoglobin quantification-an interlaboratory study. Frank C, Brauckmann C, Palos M, Arsene CG, Neukammer J, Del Castillo Busto ME, Zakel S, Swart C, Güttler B, Stosch R. Anal Bioanal Chem. 2017;409(9):2341-2351. doi: 10.1007/s00216-016-0176-7

Détermination de l’hémoglobine totale par dilution isotopique ICPMS afin d’assurer la traçabilité métrologique en biochimie clinique. Palos M, del Castillo ME, Pannier F, Swart C, Brauckman C, Fisicaro P. 17th International Congress of Metrology doi: 10.1051/metrology/201509005

Final report for CCQM-K107: total elements and selenomethionine in human serum. Goenaga Infante H et al. 2016 Metrologia 53 08008. doi : https://doi.org/10.1088/0026-1394/53/1A/08008

Provisional standardization of hepcidin assays: creating a traceability chain with a primary reference material, candidate reference method and a commutable secondary reference material. Diepeveen LE, Laarakkers CMM, Martos G, Pawlak ME, Uğuz FF, Verberne KESA, van Swelm RPL, Klaver S, de Haan AFJ, Pitts KR, Bansal SS, Abbas IM, Fillet M, Lefebvre T, Geurts-Moespot AJ, Girelli D, Castagna A, Herkert M, Itkonen O, Olbina G, Tomosugi N, Westerman ME, Delatour V, Weykamp CW, Swinkels DW. Clin Chem Lab Med, 2018 doi: 10.1515/cclm-2018-0783.

Impurity determination for hepcidin by liquid chromatography-high resolution and ion mobility mass spectrometry for the value assignment of candidate primary calibrators. Bros P, Josephs RD, Stoppacher N, Cazals G, Lehmann S, Hirtz C, Wielgosz RI, Delatour V. Anal Bioanal Chem. 2017;409(10):2559-2567. doi: 10.1007/s00216-017-0202-4

Quantification of hepcidin-25 in human cerebrospinal fluid using LC-MS/MS. Delaby C, Bros P, Vialaret J, Moulinier A, Delatour V, Gabelle A, Lehmann S, Hirtz C. Bioanalysis. 2017;9(4):337- 347. doi: 10.4155/bio-2016-0240

Multicenter Evaluation of Cystatin C Measurement after Assay Standardization. Bargnoux AS, Piéroni L, Cristol JP, Kuster N, Delanaye P, Carlier MC, Fellahi S, Boutten A, Lombard C, González-Antuña A, Cavalier E; Delatour V. Clin Chem. 2017;63(4):833-841. doi: 10.1373/clinchem.2016.264325

Reference Method and Reference Material Are Necessary Tools to Reveal the Variability of Cystatin C Assay. Bargnoux AS, Kuster N, Delatour V, Delanaye P, González-Antuña A, Cristol JP, Piéroni L, Cavalier E. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(2):117-8. doi: 10.5858/arpa.2015- 0198-LE

Mai 2019 : Congrès IFCC, Barcelone (Espagne): Standardization of advanced lipoprotein testing: the BioSITrace project

Février 2019 : LabQuality Days, Helsinki (Finlande) - Quality Control Reinvented? Commutable Certified Reference Materials for Next Generation Accuracy-based EQA Schemes

Avril 2018 : Congrès de la société Suédoise de Biologie Clinique, Uppsala, Suède Importance of commutability in EQA schemes

Juin 2017 : Congrès IFCC, Athènes, Grèce : The importance of reference methods and commutability

Avril 2017 : Spring Symposium of the Korean Society for Clinical Laboratory; Daejeon, Corée du Sud Laboratory test standardization in clinical chemistry

Mars 2017 : Séminaire LABAC, Paris : EQAS relying on commutable CRMs

Juillet 2016 : Séminaire CEA, Saclay (France) : Valeur ajoutée de la métrologie pour le contrôle de qualité des analyses de biologie médicale

Juin 2016 : International School of Physics "Enrico Fermi", Varenna (Italie) Reference methods and commutable reference materials for clinical measurements Reference measurement systems for biomarkers : towards biometrology

Février 2016 : Colloque LABAC, Paris: Importance de la commutabilité et des valeurs cibles associées aux échantillons de contrôle de qualité en biologie médicale

Octobre 2015 : International Symposium on Biological and Environmental Reference Materials, Washington (USA) A commutability study coupled with a multicentric analysis of accuracy of glucose, creatinine, total cholesterol, total glycerides, LDL-C and HDL-C assays.

Septembre 2015 : Congrès international de métrologie. Détermination de l’hémoglobine totale par dilution isotopique ICP-MS afin d’assurer la traçabilité métrologique en biochimie clinique Marie Palos

Industriels commercialisant des kits de dosage : Beckman Coulter, Roche, Siemens, Abbott, BioRad, Menarini, Tosoh, Alere, Trinity Biotech, Sebia.

CHU de Reims, Université de Radboud (Pays-Bas).

En médecine nucléaire, la radiothérapie interne sélective est une technique qui consiste à délivrer une dose élevée à la tumeur tout en préservant les tissus sains. L’activité du radiopharmaceutique administrée au patient est déterminée avant injection à partir d’une mesure réalisée à l’aide d’un activimètre. Cette pratique ne prend pas en compte l’activité et la distribution réelles du radionucléide dans l’organe traité, conduisant à de fortes variabilités au niveau de la dose individuelle absorbée. Une réponse à ce problème est le développement d’une dosimétrie personnalisée sur la base de l’imagerie quantitative tomographique TEP (tomographie par émission de positons) ou TEMP (tomographie par émission mono-photonique). Toutefois il n’existe pas de traçabilité métrologique pour l’activité estimée par ces méthodes.

L’étude a pour objectif de contribuer à l’établissement de cette traçabilité. Il s’agit de développer des étalons de dose absorbée et d’activité sous forme de volumes de résine dont les formes et les dimensions (de quelques cm³ à quelques dizaines de cm³) seront à préciser. Leur activité massique sera de l’ordre de quelques MBq/g. Le radionucléide utilisé dans le cadre de l’étude sera le ⁹⁰Y (période radioactive de 2,7 jours), si besoin en présence du radionucléide père, le ⁹⁰Sr (période radioactive de 29 ans), pour prolonger leur durée d’utilisation. L’incertitude-type visée ne doit pas dépasser 1,5 %. Elle devrait permettre de fournir aux physiciens médicaux un outil de validation précis pour les calculs de dose par imagerie quantitative, proche du niveau requis en radiothérapie externe.

Pour cela, il faudra développer et mettre en œuvre  des méthodes de mesure pour la caractérisation dosimétrique de volumes de solutions radioactives et de résines, indépendamment de la connaissance de leur activité massique. Les grandeurs dosimétriques envisagées sont la dose absorbée en « milieu infini », la dose moyenne absorbée dans le volume radioactif, la dose absorbée au centre du volume radioactif. Les méthodes utilisées feront appel à des mesures au sein de la solution radioactive par dosimétrie de Fricke et à des mesures effectuées à l’extérieur avec une chambre d’ionisation. L’obtention de ces grandeurs dosimétriques nécessitera d’effectuer des calculs Monte-Carlo. L’utilisation des codes pour ces applications sera validée via des mesures effectuées pour des solutions d’activité connue. La méthode de mesure externe sera mise en œuvre  pour la caractérisation dosimétrique de résines chargées en ⁹⁰Y. Les résultats seront comparés à ceux obtenus à partir de l’activité pour des solutions d’activité mesurée avant mélange dans la résine.

A terme, l’application de la méthodologie développée sera étendue à d’autres radionucléides utilisés en imagerie quantitative (¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga, etc.).

• Réponse apportée au souhait émis par le Comité Consultatif Rayonnements Ionisants du CIPM (CCRI 2019) d’une implication plus forte de ses membres dans le développement de références pour le domaine de la médecine nucléaire, estimant que la marge de progrès possible est encore importante.
• Renforcement des liens du LNE-LNHB avec la communauté de la radiothérapie interne.
• Mise en œuvre  d’une nouvelle référence métrologique pour contribuer à l’établissement d’une traçabilité métrologique du calcul de la dose absorbée associée à l’activité administrée aux patients en radiothérapie interne sélective.
• Réponse aux besoins spécifiques résultant du développement du calcul de dose personnalisé pour le traitement par radio-embolisation des métastases hépatiques du cancer colorectal au moyen des microsphères de ⁹⁰Y SIR-Spheres, pour lequel le remboursement a été accepté en 2017 par le Ministère français des Affaires sociales et de la Santé.
• Application de la méthodologie développée à d’autres radionucléides utilisés en imagerie quantitative (¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga, etc.), selon les résultats obtenus lors de ce projet.

En fonction de l’avancement du projet, un partenariat avec des services de médecine nucléaire pourrait être mis en place, notamment au travers du club utilisateurs mis en place en 2020 avec la SFPM.

La curiethérapie électronique est une technique de traitement du cancer utilisant des rayons X de faible énergie (≤ 50 keV) générés par des tubes à rayons X miniaturisés et placés au contact des tissus à irradier. La miniaturisation des générateurs à rayons X a conduit au développement de nouveaux systèmes de traitement. Au-delà du bénéfice médical, les avantages potentiels de la curiethérapie électronique sont une diminution drastique de l'inconfort du patient et un moindre coût de traitement.

Le développement de cette nouvelle technique de traitement et son utilisation sûre en clinique nécessitent une caractérisation dosimétrique précise des systèmes de curiethérapie électronique, en accord avec les exigences spécifiques au domaine médical. Les travaux déjà menés par certains laboratoires de métrologie européens, dont le LNE-LNHB, ont montré que la dose prescrite, calculée par les algorithmes fournis par les fabricants, peut être très différente de la dose réellement délivrée par l’appareil.

Il est donc nécessaire de mettre en place des références métrologiques adaptées ainsi que des méthodes dosimétriques et protocoles harmonisés permettant l’étalonnage adéquat des faisceaux des utilisateurs de systèmes de curiethérapie électronique. Des mesures précises des distributions en 3D des doses délivrées par ces appareils permettront aux fabricants d’ajuster leurs algorithmes de calcul et d’assurer une bonne cohérence de la dose prescrite avec la dose délivrée.

Ces travaux seront menés dans le cadre du projet européen 18NRM02 PRISM-eBT, financé par la Commission,  qui regroupe plusieurs laboratoires de métrologie. Les résultats vont permettre une approche cohérente à l’échelle de l’Europe pour la traçabilité métrologique des traitements et renforceront le positionnement de la métrologie européenne à échelle mondiale.

Les nouveaux services d’étalonnage qui seront mis en place à la suite de ce projet seront d’une importance majeure pour la communauté des physiciens médicaux, qui disposeront de méthodes robustes et rigoureusement traçables aux références métrologiques pour la dosimétrie des systèmes de curiethérapie électronique.

Pour la communauté des industriels, les méthodes nouvelles et plus précises pour la mesure des distributions de dose en 3D permettront aux fabricants des systèmes de curiethérapie électronique d’améliorer leurs propres algorithmes de calcul et ainsi de garantir une meilleure exactitude de la dose délivrée lors des traitements. Cette meilleure maîtrise aura comme résultat une confiance accrue de la part des physiciens médicaux, des oncologues et des autorités de santé conduisant à une utilisation plus importante de cette technique de traitement.

Les résultats de ce projet permettront aux autres laboratoires de métrologie européens de disposer, à moindre coût, des qualités de faisceaux équivalentes aux systèmes de curiethérapie électronique et de mettre en place les nouveaux services d’étalonnage associés. La dissémination des références de curiethérapie électronique à l’échelle de l’Europe facilitera les comparaisons inter-laboratoires et contribuera à accroître la compétitivité de la métrologie européenne au niveau mondial.

Les procédures mises en place pour le transfert des références aux utilisateurs seront notamment décrites dans un guide de bonnes pratiques et disséminées à travers des groupes de travail actifs dans le domaine, ainsi qu’au niveau de l’AIEA (Agence internationale de l’énergie atomique).

Site internet du projet : http://www.ebt-empir.eu/

Les travaux décrits dans ce projet seront réalisés dans le cadre du projet européen de métrologie PRISM-eBT, en partenariat avec cinq autres laboratoires de métrologie (PTB, CMI, ENEA, NPL, VSL), un partenaire académique (Aarhus Universitet, Autriche) et deux partenaires cliniques (Maastro Clinic, Pays-Bas, Hôpital St. Louis Paris).

Développer une procédure générale pour déterminer la pureté des composés organiques étalons.

Comme toute substance chimique, ces étalons de haute pureté s’accompagnent immanquablement de la présence d’impuretés provenant soit du procédé de production (catalyseur, produit secondaire), soit de phénomènes de dégradation ou de contaminations diverses. Ces impuretés et leurs teneurs vont avoir un impact direct sur la quantification et donc sur la justesse des résultats de mesure qui en seront déduits. Il s’avère donc primordial que les LNM soient capables de déterminer la pureté des étalons qu’ils utilisent. C’est pourquoi le LNE s’est attaché à se munir d’une procédure générale pour déterminer la pureté de substances chimiques.

Deux approches peuvent être mises en œuvre : une approche indirecte, appelée « mass balance », consistant à déterminer la pureté d’un composé en quantifiant les différentes impuretés présentes, et une approche directe, basée sur une analyse par comparaison à un étalon de pureté certifiée (calorimétrie différentielle, DSC, ou résonnance magnétique nucléaire, RMN).

Dans le premier cas, il est nécessaire d‘être capable de détecter et de quantifier l’ensemble des impuretés qui accompagnent le composé d’intérêt : l’eau, d’autres molécules organiques (COV, molécules issues de la synthèse par exemple…) et enfin des substances inorganiques (métaux, …). La pureté du composé est alors obtenue par la soustraction de la fraction massique de l’ensemble de ces impuretés à la fraction massique du composé considéré idéalement comme absolument pur. Pour mesurer ces impuretés, le LNE a travaillé sur la mise au point d’une large gamme de protocoles, adaptés aux types de matrice considérés (liquide ou solide), ainsi qu’aux différents outils analytiques qu’il est nécessaire de mettre en œuvre de façon complémentaire. Les impuretés étudiées sont :

• la teneur en eau ;
• les impuretés organiques non volatiles ;
• les COV ;
• les impuretés inorganiques.

Pour assurer la traçabilité de ses mesures, le LNE a développé une procédure générale pour déterminer la pureté des étalons commerciaux qu’il utilise et pour lesquels la traçabilité au SI n’est pas établie lorsque ceux-ci ne sont pas des matériaux de référence certifié par d’autres LNM.

Les différentes approches peuvent être résumées comme selon la figure 1 :

Image

Pour déterminer la pureté de ces étalons, l’approche suivie au LNE est l’approche indirecte dite « mass balance » pour laquelle :

• les impuretés organiques sont déterminées par chromatographie et notamment par GC-FID, GC-MS, ou l’HPLC-UV/Vis, UPLC-MS/MS par méthode d’étalonnage externe,
• l’eau est déterminée par titration de Karl Fischer,
• les solvants résiduels ou COV sont déterminés par HS-GC-FID ou GC-FID par injection directe,
• et les impuretés inorganiques sont déterminées par ICP-MS.

Dans le cas du Karl-Fischer et des composés liquides par exemple, deux facteurs contribuent à l’incertitude de mesure : la détermination de la quantité d’eau elle-même (m_Vmes), ainsi que celle de la masse d’échantillon prélevée (m_H2O). Leur contribution à l’incertitude de mesure totale u_C va dépendre directement de la teneur en eau présente dans le matériau analysé, comme illustré par les graphes ci-dessous.

Image

Il a par ailleurs été constaté que l’incertitude des mesures diminue lorsque la prise d’essai augmente, et ce quelle que soit la teneur en eau dans le matériau de référence considéré. Il est ainsi possible de définir une zone de travail pour laquelle l’incertitude des mesures peut être minimisée.

Bien que la mise en œuvre de tous ces outils (GC-FID, GCMS, l’HPLC-UV/Vis, UPLC-MS/MS, Karl Fischer, HS-GC-FID, GC-FID, ICP-MS) soit très consommatrice de temps et souvent d’échantillons, cette approche est encore, à ce jour, celle recommandée par le CCQM.

En parallèle, le LNE dispose également d’un protocole pour déterminer la pureté de ses étalons par RMN-q, développé en collaboration avec l’université d’Orsay.

Afin de valider les méthodes développées, le LNE participe régulièrement aux essais d’inter-comparaison de détermination de pureté de composés organiques, proposés depuis 2007 par le Bureau International des Poids et Mesures (BIPM). Le LNE, par exemple, a ainsi déterminé la pureté de « molécules modèles », comme l’aldrine, insecticide de faible polarité et poids moléculaire moyen, la valine, un acide aminé de forte polarité et de faible poids moléculaire ou encore l’hormone 17-β-estradiol (polarité et poids moléculaire faibles). En participant à ces campagnes, le laboratoire peut démontrer qu’il est capable de déterminer le plus précisément possible, et avec une faible incertitude associée, la pureté d’un composé cible donné, ce qui lui permet par la suite de faire reconnaître ses compétences à d’autres molécules présentant des propriétés voisines.

- Dépôt de CMC (meilleures possibilités d’étalonnages et de mesurages) auprès du BIPM

- Production de nouveaux Matériaux de Référence Certifiés (MRC)

"Final report on key comparison CCQM-K55.b (aldrin): An international comparison of mass fraction purity assignment of aldrin", S. Westwood et al., Metrologia, 49, 1A, 2012, 128–143, DOI: 10.1088/0026-1394/49/1A/08014.

I.C.M.M.O. (UMR 8182, Université Paris-Sud)

À la demande des fabricants de dosimètres et des utilisateurs, le LNE-LNHB propose de développer une référence métrologique pour la dosimétrie des rayonnements de haute énergie en radioprotection des travailleurs (6 à 7 MeV) sur l’accélérateur linéaire Varian Truebeam du LNE-LNHB de la plateforme DOSEO. L’établissement de cette référence fait appel aux techniques de mesure classiques en métrologie des photons de haute énergie (chambre d’ionisation à cavité ouverte) pour mesurer la grandeur primaire : le kerma dans l’air. C’est à partir de cette grandeur que sont calculées les grandeurs de radioprotection (équivalents de dose) au moyen de coefficients de conversion. Ces derniers seront déterminés au moyen de calculs de transport du rayonnement fondés sur la méthode Monte-Carlo.

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La première étape du projet a consisté en la modélisation du cône égalisateur qui était utilisé sur l’installation DELPHES afin de pouvoir calculer les faisceaux de rayonnements obtenus lorsque ce dernier est fixé sur le TrueBeam, et notamment la distribution spectrale de la fluence selon l’angle d’incidence des photons sur l’axe du faisceau et en dehors de l’axe. En conclusion de la partie théorique de l’étude, les résultats obtenus sont similaires en termes d’énergie moyenne et de coefficients de conversion avec ceux obtenus sur l’installation DELPHES.

Ensuite, un ensemble de réalisations mécaniques préparatoires ont été menées afin de permettre l’installation de l’ensemble « cible-cône égalisateur » sur l'accélérateur TrueBeam. Puis plusieurs campagnes de mesures ont été menées au cours de ce projet. Il s’agissait dans un premier temps de caractériser la chambre d’ionisation et le faisceau. Une fois cela effectué, la mesure de la référence a pu être réalisée.

Le laboratoire a ensuite définit les étapes nécessaires à la réalisation de la référence nationale et au transfert de cette dernière à un utilisateur final. Les procédures de mesure primaire (établissement de la référence nationale), de transfert de la référence à un utilisateur final et de réalisation d’une comparaison international ont été rédigées et testées. Le bilan d’incertitude obtenu pour l’étalonnage d’un dosimètre de transfert est bien inférieur à celui proposé par nos homologues, la raison en est que notre référence est directement adossée à une mesure primaire ce qui n’est pas le cas de nos homologues qui doivent passer par une mesure de transfert « secondaire ».

L’ensemble du travail prévu a été réalisé. Cependant, l’installation du système de cible-filtre égalisateur n’est pas satisfaisante au regard du profil de faisceau mesuré qui est trop irrégulier ; une étude Monte Carlo est à prévoir pour préciser l’origine de la forme du profil et permettre de le corriger. La chambre d’ionisation SP004 ayant été endommagée lors d’expérimentation précédente, une requalification de son volume interne de collecte sera nécessaire. Une fois c’est deux dernières étapes terminées, la comparaison avec nos homologues pourra être organisée et les prestations pourront être reprises.

Avec l’arrêt de l’installation Delphes en octobre 2018, le rayonnement de référence concernant les énergies de 6 à 7 MeV pour la radioprotection n’est plus produit en France. L’établissement d’une telle référence sur le LINAC TrueBeam, objet de ce projet, permettra de conserver les possibilités existantes d’étalonnage des dosimètres et débitmètres de radioprotection par le LNE-LNHB (de 8 keV à environ 7 MeV).

La dissémination des références au niveau international, dans le plus grand nombre possible de pays, est un facteur essentiel permettant la comparaison des résultats. Ce n’est pas le cas aujourd’hui avec les procédés de production de faisceau de photons de haute énergie qui sont « lourds » et coûteux.  La mise au point par le LNE-LNHB de champs de rayonnements produits sur un LINAC et leur future intégration dans les spécifications des normes ISO participera à la reconnaissance internationale des travaux du laboratoire dans un contexte concurrentiel.

La France disposera de champs de rayonnements couvrant le domaine des photons de haute énergie et caractérisés en termes dosimétriques pour l’étude (avec les industriels) de nouveaux dosimètres pour la radioprotection des travailleurs et pour l’étalonnage de ces dosimètres (pour les industriels et les exploitants).

Dans le cas d’un champ de rayonnement à énergie continue (spectre de tube à rayons X), la méthode classiquement utilisée pour caractériser le faisceau correspond à la détermination expérimentale de la valeur de la couche de demi-atténuation (CDA) au moyen de différents jeux de filtres additionnels. Malheureusement, cet indicateur associé à la haute tension du générateur est limité en matière de précision. Il n’est pas suffisant pour définir de manière univoque toutes les caractéristiques du faisceau. En effet, à une valeur de CDA et/ou d’énergie moyenne mesurée peuvent correspondre plusieurs faisceaux. De ce fait et pour lever toute ambiguïté, il s’est avéré important de pouvoir disposer d’une technique complémentaire, robuste et précise pour caractériser ces faisceaux.

C’est ainsi que le LNE-LNHB s’est orienté depuis 2010 vers la caractérisation de ses faisceaux à l’aide de bancs de mesure utilisant des détecteurs à semi-conducteur directement placés dans l’axe des faisceaux. Ce choix technique nécessite, d'une part, une bonne maîtrise de la mise en oeuvre des moyens de détection afin de limiter les perturbations issues des flux de photons importants à mesurer, et d'autre part, une grande expertise dans l’exploitation des spectres. Pour mener à bien ce type de mesure, des détecteurs étalonnés en énergie, en rendement de détection, en réponse spectrale, et présentant un bon comportement à forts taux de comptage sont nécessaires. Des méthodes complexes de traitement doivent être utilisées afin de corriger tous les phénomènes de diffusion et de déformation des spectres liés aux processus d’interaction des photons dans et au voisinage du détecteur. En pratique, il s’agit pour ces méthodes de déduire du spectre mesuré le spectre véritablement émis par la source de rayonnement.

A l’issue de ce travail de recherche et développement, le LNE-LNHB a mis en oeuvre tous les outils nécessaires à la mesure des spectres d’émission photonique de ses faisceaux de référence de rayonnements X. L’intégralité de la gamme d’énergie comprise entre 10 keV et 300 keV a été couverte et l’ensemble des faisceaux de référence du LNE-LNHB a été mesuré à l’aide d’un détecteur à semi-conducteur du type CdTe. Des algorithmes de correction des spectres mesurés ont été développés. Ils ont permis de corriger les zones déformées des spectres dues aux différents processus de détection et d’aboutir aux spectres réellement émis par les tubes à rayons X.

Ce procédé de mesure spectrométrique permet, in fine, de vérifier les émissions de rayonnement X des générateurs de rayonnement en offrant la possibilité de vérifier la haute tension (kVp), les raies X de fluorescence (anode ou autres composants), le domaine d’émission (seuil bas en énergie).

Les mesures des spectres ont permis de calculer les nouveaux termes correctifs appliqués aux mesures de courant réalisées avec les chambres à parois d’air. Cela a permis d’améliorer les références du LNE-LNHB en termes de débit de kerma dans l’air pour les faisceaux à émission continue ou en kerma dans l’air pour les faisceaux utilisés en imagerie médicale. Cette amélioration est particulièrement sensible pour la gamme des basses énergies (E < 50 keV) pour laquelle la forme du spectre dépend beaucoup des éléments absorbant le rayonnement dans le tube lui-même (évaporation de tungstène, vieillissement de l’anode, filtration interne).

La connaissance des spectres d’émission X a permis de calculer les coefficients de conversion du kerma dans l’air vers les grandeurs opérationnelles utilisées en radioprotection et adaptés aux faisceaux du laboratoire correspondant à la série N décrite dans la norme ISO4037-1. Un logiciel de calcul spécifique a été développé. Il permet de calculer ces coefficients à partir de n’importe quel spectre mesuré. Une étude spécifique sur les sources d’incertitude sur ces coefficients a été réalisée. Elle a permis d’abaisser les incertitudes, jusqu’à un facteur 20 pour certaine grandeur, ce qui est à comparer à l’incertitude forfaitaire de 2 % fournie dans la norme ISO4037-3.

Enfin, la compétence du LNE-LNHB à pouvoir mesurer les spectres émis par un tube à rayons X permet dorénavant de reproduire les faisceaux émis par un appareil dont les caractéristiques sont peu ou mal connues. C’est souvent le cas pour les appareils utilisés dans le domaine de l’imagerie médicale ou en radiothérapie de basse énergie. Ainsi le LNE-LNHB a déjà reproduit des faisceaux utilisés en cardiologie interventionnelle (projet Européen VERIDIC) où en radiothérapie de basse énergie (projet Européen PRISM-eBT). Ces nouveaux faisceaux non normalisés correspondent aux faisceaux réellement générés par les machines. De ce fait, les étalonnages réalisés à l’aide de ces faisceaux sont plus adaptés aux conditions réelles d’irradiation.

Dans cette optique et à très court terme, le LNE-LNHB se propose de reproduire les faisceaux utilisés sur les appareils de mammographie numérique afin d’améliorer la mesure de la dose délivrée aux patientes lors de ce type d’examen. Une collaboration avec l’hôpital George Pompidou est actuellement en cours de développement.

Le développement de la mesure des spectres d’émission des rayonnements X utilisés en dosimétrie, basée sur l’utilisation de détecteurs à semi-conducteur, correspond à une avancée significative dans la connaissance des faisceaux X de référence du LNE-LNHB. Les spectres ainsi mesurés et corrigés par les algorithmes développés par le laboratoire permettent une meilleure connaissance des spectres réellement émis par les installations du LNE-LNHB comparativement à ceux obtenus à l’aide de calculs déterministes ou de simulations Monte-Carlo, tel que pratiqué jusqu’à présent. Ce faisant, le LNE-LNHB anticipe l'évolution de la série de normes ISO 4037 (parues en 2019) qui introduit une caractérisation spectrométrique des champs de rayonnement à la place des indicateurs classiques (HV, CDA).

Les calculs des termes correctifs, affectés à chacune des chambres à parois d’air utilisées et permettant de définir le kerma dans l’air pour chacun des faisceaux, ne sont plus basés sur des spectres théoriques. Ils utilisent dorénavant les spectres réellement émis par les installations du LNE-LNHB, s’affranchissant ainsi de la méconnaissance du vieillissement des appareils ou de leur structure interne. Cela améliore la justesse des valeurs de référence et donc des étalonnages délivrés.

Il en va de même pour la détermination des coefficients de conversion du kerma dans l’air vers les grandeurs opérationnelles utilisées en radioprotection. L’utilisation des spectres réellement émis permet une détermination plus juste de ces coefficients ainsi qu’une précision accrue (inférieure à 1 % sur une large plage d’énergie supérieur à 30 keV). C’est l’un des axes d’amélioration qui a été réalisé dans le cadre de ce programme d’étude (les coefficients actuels sont fournis dans la norme ISO4037-3 avec une incertitude forfaitaire de 2 % à k=1).

Le développement du banc de spectrométrie portatif a conduit le LNE-LNHB à réaliser plusieurs mesures de spectres d’appareils de rayons X d’utilisateurs extérieurs au laboratoire dans différents domaines. Cela a permis, entre autre, de reproduire ces spectres au laboratoire et de proposer des faisceaux d’étalonnage adaptés aux besoins de recherche ou d’étalonnage des utilisateurs notamment pour le milieu médical.

Norme ISO 4037-1 :1996 « Rayonnements X et gamma de référence pour l’étalonnage des dosimètres et des débitmètres et pour la détermination de leur réponse en fonction de l’énergie des photons – Partie 1 : Caractéristiques des rayonnements et méthodes de production »

Norme NF EN 61267 « Équipement de diagnostic médical à rayonnement X. Conditions de rayonnement pour l’utilisation dans la détermination des caractéristiques »

J. Plagnard, « Mesure de spectres en énergie de l’émission de tubes à rayons X au LNE-LNHB/LMD », Revue française de métrologie, volume 2016-3 n°43, p37-47,2016

M.J. Berger, J.H. Hubbell, XCOM “Photon Cross Sections on a personal Computer”, NBSIR 87-3597, 1987

ICRU 57 “Conversion coefficients for use in radiological protection against external radiation“, 2007

Société Fibermétrix (radiologie interventionnelle) 

Partenaires du projet européen «Primary standards and traceable measurement methods for X-ray emitting electronic brachytherapy and IORT devices» : CMI (République Tchèque), ENEA (Italie), NPL (Royaume-Uni), PTB (Allemagne), VSL (Pays-Bas)

Centres hospitaliers

Des appareils de radiothérapie externe couplant un accélérateur à une imagerie par résonance magnétique sont en cours d’installation en France. L’imagerie par résonance magnétique permet de supprimer le supplément de dose dû à l’imageur X, de visualiser et de prendre en compte l’évolution de la tumeur entre chaque séance (taille, déplacement) ainsi que ses mouvements en cours de séance pour faire de la radiothérapie adaptative.    

L’influence du champ magnétique sur la dose délivrée lors du traitement et sur l’instrumentation dosimétrique utilisée doit être étudiée. Un premier projet européen (MRgRT) sur le sujet a été mené sur la période 2016-2019 (https://mrgrtmetrology.com). Il apparait que les dosimètres alanine semblent être le meilleur type de dosimètres secondaires car plutôt insensibles au champ magnétique.

Lors de ce projet, les mesures de mise en service du nouvel équipement de l’institut Paoli-Calmette (Marseille) seront complétées tout en permettant au LNE-LNHB de tester ses dosimètres alanine dans un champ magnétique. Une validation croisée des gels dosimétriques utilisés au LNE-LNHB et d’un appareil de dosimétrie 3D disponible sur le marché est également prévue.

De plus, un calorimètre graphite de petite section utilisable dans un champ magnétique sera étudié et construit afin de pouvoir fournir une référence primaire.

Si les tests sont concluants, le LNE-LNHB pourra proposer une référence primaire (calorimétrie graphite) et des dosimètres de transfert (alanine et/ou gel dosimétrique) pour les instituts s’équipant de nouveaux systèmes de radiothérapie externe guidée par IRM.

Site du projet MRgRT : https://mrgrtmetrology.com

V.N. Malkov,  D.W.O. Rogers, Charged particle transport in magnetic fields in EGSnrc Med. Phys. 43 (7) July 2016 4447-57.

V.N. Malkov,  D.W.O. Rogers, Sensitive volume effects on Monte-Carlo calculated ion chamber response in magnetic fields Med. Phys. 44 (9), September 2017 4854-8

S. Pojtinger, O. S. Dohm, R.P. Kapsch, D. Thorwarth, Ionization chamber correction factors for MR-linacs Phys. Med. Biol. 63 (2018) 11NT03

S.J. Woodings, J.W.H. Wolthaus, B. van Asselen, J.H.W. de Vries, J.G.M. Kok, J.J.W. Lagendijk, B.W. Raaymakers, Performance of a PTW 60019 microDiamond detector in a 1.5 T MRI-linac Phys. Med. Biol. 63 (2018) 05NT04

Institut Paoli-Calmette (Marseille)

Contexte

Les protocoles de traitement par radiothérapie stéréotaxique présentent des débits de dose particulièrement importants et des tailles des champs d'irradiation particulièrement petites afin de se conformer au mieux au volume de la tumeur tout en sauvegardant au mieux les tissus sains environnants. L’utilisation de ces nouvelles techniques d'irradiation conduit à s'éloigner significativement des conditions d'étalonnage des dosimètres proposées dans les protocoles internationaux ou à introduire des corrections importantes en termes d’incertitudes. Dans ces conditions, de bonnes mesures avec un dosimètre conventionnel (positionnement délicat) ainsi que la bonne relation entre ce qui est mesuré par le dosimètre et la dose dans l’eau en un point (variation du coefficient d’étalonnage), deviennent difficiles à obtenir.

Le Produit dose-surface

La recherche d’une mesure de dose en un point pour des faisceaux inférieurs à 2 cm de côté devient discutable au vu de la forme des profils de dose. Contrairement aux champs plus larges qui présentent une zone centrale relativement homogène, les profils en petits faisceaux ont une forme très pentue avec des gradients de dose importants. Dès lors peut se poser la question de la définition de la dose « en un point » en petits champs, où la dimension du détecteur utilisé est critique et va conditionner cette définition. L’approche proposée par le LNE-LNHB consiste à utiliser des dosimètres plus grands que la section du faisceau. Cette vision nécessite l’introduction d’une autre grandeur dosimétrique : le Produit Dose-Surface (« Dose Area Product » ou DAP en anglais), s’exprimant en Gy.cm². La surface d’intérêt du DAP est la surface sensible du dosimètre (disque de 30 mm de diamètre). Cette approche est illustrée sur la figure suivante avec des champs d’irradiation de 5 mm et 15 mm de côté.

Image

 Résultats et perspectives

L’enjeu de ce projet était de progresser en direction de l'utilisation en clinique du produit dose-surface en mettant au point une procédure de transfert de cette référence reposant sur la conversion du produit dose-surface en dose en un point.

Pour cela, trois chambres d’ionisation plates de même surface sensible que le calorimètre graphite de grande section du LNE-LNHB ont été construites, et leur coefficient d’étalonnage en terme de produit dose-surface a été établi, à partir de mesures calorimétriques dans le faisceau de photons de 6 MV FFF de l’accélérateur TrueBeam de la plateforme Doseo pour un ensemble de petits champs circulaires et carrés, avec une incertitude-type inférieure à 0.7 %. Les trois chambres présentent le même comportement, leur coefficient d’étalonnage est indépendant de la forme et augmente légèrement avec la taille de champ de façon linéaire, de l’ordre de 1.7 % en moyenne.
 

La conversion du produit dose-surface en dose en un point repose sur la détermination du facteur de correction de profil k_prof. Ce facteur peut être calculé à partir de mesures de profils à une dimension ou à partir d’une cartographie à deux dimensions de la distribution de dose absorbée du faisceau. Dans le premier cas, un ensemble de détecteurs couramment utilisés pour la mesure de profils en petits champs (microdiamant et diodes) a été utilisé. Pour le second cas, le LNE-LNHB a développé un nouveau système de lecture des films radiochromiques avec des performances largement supérieures à celles des scanners photographiques utilisés habituellement.

La comparaison des FOC obtenus selon les différentes approches a montré une grande disparité entre l’approche classique et l’approche de dose absorbée en un point déduite du DAP. Les deux approches sont incompatibles, même en tenant compte des incertitudes connues. Cette incompatibilité est essentiellement expliquée par la très grande sensibilité de la correction de profil k_prof à la qualité de mesure des profils, aussi bien à une qu’à deux dimensions. Ainsi, l’ensemble des détecteurs ponctuels utilisés pour déterminer ce facteur de correction renvoit une mesure de profils différente, et ce d’autant plus que le champ est très petit, sans qu’il soit possible d’établir la justesse d’un détecteur plutôt qu’un autre. En considérant l’absence de détecteur ponctuel adapté, la variabilité intra/inter-détecteurs et l’approximation résultante de l’information partielle obtenue avec les profils, il semble inadéquat d’utiliser les mesures à une dimension pour le calcul de la correction de profil. Les films radiochromiques, associés au nouveau système de lecture mis au point au cours de ce projet, se présentent comme le dosimètre idéal avec la mesure directe d’une cartographie à deux dimensions permettant de calculer de façon explicite la correction de profil. Néanmoins, la contribution additionnelle du rayonnement diffusé hors de l’axe du faisceau et le comportement mal connu du film aux très faibles doses, largement mises en jeu ici, ont montré les limites d’utilisation de ce dosimètre pour cette application.

Afin de profiter pleinement des références primaires établies en terme de produit dose-surface, la solution est de pouvoir directement intégrer et exploiter cette grandeur dans les TPS pour les FOC. L’incertitude en serait considérablement réduite par rapport à l’approche classique, en supprimant d’une part l’incertitude liée au centrage du détecteur, et en s’affranchissant d’autre part de l’utilisation de facteurs de correction dont la mise en oeuvre est discutable et les incertitudes associées sujettes à caution.

Ce projet vise à faire évoluer la chaîne de traçabilité métrologique pour les doses administrées aux patients en radiothérapie externe. 

IAEA 2000 Absorbed dose determination in external beam radiotherapy IAEA Technical Report Series No. 398 (Vienna: AIEA).

IAEA 2017 Dosimetry of small static fields used in external beam radiotherapy: an IAEA-AAPM International Code of Practice for reference and relative dose determination IAEA Technical Report Series No. 483 (Vienna: IAEA).

Thèse de doctorat en physique par Stéphane Dufreneix « Établissement de références dosimétriques dans les faisceaux de rayons X de hautes énergies et de très petites sections (< 1 cm²) pour la radiothérapie » Université Paris sud (2014).

S. Dufreneix, A. Ostrowsky, B. Rapp, J. Daures, J.M. Bordy 2016 “Accuracy of a dose-area product compared to an absorbed dose to water at a point in a 2 cm diameter field” Med. Phys. 43 4085.

S. Dufreneix, A. Ostrowsky, M. Le Roy, L. Sommier, J. Gouriou, F. Delaunay, B. Rapp, J. Daures, J.M. Bordy 2016 “Using a dose-area product for absolute measurements in small fields: a feasability study”, Phys. Med. Biol. 61 650.

M. Pimpinella, C. Caporalia, A.S. Guerra, L. Silvi, V. De Coste, A. Petrucci, F. Delaunay, S. Dufreneix, J. Gouriou, A. Ostrowsky, B. Rapp, J.M. Bordy, J. Daures, M. Le Roy, L. Sommier, D. Vermesse, 2018 “Feasability of using a dose-area product ratio as a beam quality specifier for photon beams with small field sizes” Physica Medica 45 106.

Jurczak J, Rapp B, Dufreneix S, Gouriou J, Delaunay F, Bordy J-M. 84 Towards a new dosimetry reference quantity for stereotactic radiotherapy: The dose area product. Phys Medica Eur J Med Phys 2019;68:51.

Jurczak J, Rapp B, Delaunay F, Gouriou J, Dufreneix S, Bordy J-M. Dose Area Product primary standards established by grahite calorimetry at the LNE-LNHB for small radiation fields in radiotherapy. Physica Medica. Acceptée.

Jurczak J, Produit dose-surface pour la radiothérapie : application aux protocoles de traitements stéréotaxiques, Thèse de doctorat de l'université Paris-Saclay (2022).

Le CEA a soutenu ce projet au travers du financement d’une thèse (2019-2021) labélisée "sujet phare" par le Haut-Commissaire.

Collaboration avec l’Institut de Cancérologie de l'Ouest à Angers pour le test et la mise au point du protocole de conversion entre la dose absorbée en un point et le produit dose-surface.

L’installation AMANDE du LNE-IRSN produit des champs de neutrons mono-énergétiques entre 2 keV et 20 MeV. La méthode de temps de vol a été choisie pour déterminer l’énergie de ces champs neutroniques de manière directe et absolue. Cette méthode consiste à mesurer le temps mis par les neutrons pour parcourir la distance entre la cible (leur lieu de création) et le détecteur et ne dépend ainsi essentiellement que de deux grandeurs :

• Le temps écoulé entre la création des neutrons produits dans la cible et leur détection dans le détecteur ;
• La distance entre la cible et ce détecteur.

La première grandeur est déterminable en utilisant le faisceau pulsé d’AMANDE où tous les neutrons sont générés en même temps dans la cible. Les grandeurs de temps, de distance et de masse sont traçables sur les étalons nationaux, ce qui permet d'obtenir une mesure primaire de l'énergie. L’incertitude attendue sur cette mesure est de l'ordre du pourcent. Cette méthode est réalisable à ce jour pour des énergies supérieures à 1 MeV avec un scintillateur liquide BC501A. Quelques études sont encore à finaliser pour obtenir non seulement l’énergie moyenne mais également la distribution en énergie des neutrons. L’utilisation d'un autre type de scintillateur (Stilbène) en lieu et place du BC501A et/ou d’un second détecteur est cependant nécessaire pour étendre le domaine d’application de la méthode du temps de vol en-deçà de 1 MeV.

La méthode du temps de vol permettra ainsi de raccorder tout type de spectromètre neutron sur les références en énergie. Cette méthode sera incluse à terme dans le dossier d’accréditation par le COFRAC de l’installation AMANDE.

Le projet de recherche consiste donc à :

• déterminer quel(s) détecteur(s) est le mieux adapté en fonction de ses performances de discrimination entre les neutrons et les photons, de sa plage de sensibilité, de sa réponse en énergie, de sa réponse en temps et de ses autres caractéristiques intrinsèques ;
• définir si un ou plusieurs détecteurs sont nécessaires pour couvrir, avec la méthode du temps de vol, l’ensemble de la gamme en énergie d’AMANDE ;
• définir le système d'acquisition et de traitement des données le plus adéquat, en mutualisant et en homogénéisant autant que possible avec les systèmes existant ;
• caractériser la réponse de (ou des) instrument(s) retenu(s) en fonction de l'énergie et du seuil de discrimination, par un étalonnage en fluence traçable sur les références du LNE-IRSN ;
• étudier expérimentalement les performances de la méthode du temps de vol, notamment en termes d'incertitude sur l'énergie du pic mono-énergétique, et comparer les valeurs obtenues aux valeurs théoriques obtenues par la cinématique des réactions nucléaires,
• publier dans la revue Metrologia a minima sur l'étalon de référence en énergie, par la méthode du temps de vol, en dessous de 1 MeV.

Directement traçable sur les références nationales en temps, en longueur et en masse, la méthode du temps de vol pourra être considérée comme métrologiquement "primaire" pour l’énergie des neutrons avec une incertitude de l'ordre de 1 % sur l'énergie moyenne. Cette nouvelle référence primaire profitera à l’ensemble des industriels ayant besoin de réaliser des mesures d’énergies de neutrons (industrie nucléaire, radioprotection…).

Cognet M-A and Gressier V., 2010, Development of a measurement reference standard for neutron energies between 1 MeV and 20 MeV using time of flight method at the AMANDE facility Metrologia 47 377–86.

Le CEA est un partenaire scientifique par le biais d’une thèse commune sur le scintillateur Stilbène.

Le LNE-IRSN réalise des étalonnages d’appareils de mesure selon les recommandations des normes ISO 8529. Les champs thermiques comptent parmi les points d’énergie recommandés pour les étalonnages des appareils de radioprotection. Le LNE-IRSN a décidé de mettre en place une nouvelle référence thermique, compte tenu de son expérience et de son savoir-faire en la matière acquise avec l’installation précédente, SIGMA, aujourd’hui à l’arrêt.

Ce nouveau champ thermique sera généré au moyen de l’accélérateur T400 de l’installation CEZANE de l’IRSN, couplé à un bloc de graphite, dont les dimensions seront à déterminer afin de satisfaire entre autres à des critères physiques, relatifs à la contribution maximale des neutrons thermiques aux débits de fluence et d’équivalent de dose ambiant, l’idéal étant d’atteindre un champ thermique pur en fluence et en équivalent de dose ambiant.

Ce projet couvre ainsi l’ensemble des actions relatives à la définition du modérateur jusqu’à la caractérisation expérimentale des champs neutroniques (T400 nu et champ thermique), une fois les éléments fabriqués et l’accélérateur T400 remis en service. Le projet sera réalisé sur trois ans, de 2018 à 2020, avec pour objectif une participation du LNE-IRSN, à partir de fin 2020, à l’exercice de comparaison internationale organisée par le Comité Consultatif des Rayonnements Ionisants sur les champs thermiques et pilotée par le LNE-IRSN dès 2019 (« Key-Comparisons CCRI(III)-K8-2019 »).

En 2018, les caractéristiques techniques du modérateur thermique ont été définies via une étude par simulations Monte-Carlo (matériaux, géométrie, dimensions). Suite à cette étude par simulations, une étude technique de réalisation a été lancée. En parallèle, l’accélérateur T400 a été remis en service. La fabrication du modérateur est prévue en 2019 ainsi que son intégration avec l’accélérateur T400. Le dispositif CARAT devrait être mis en service en 2020, après la caractérisation spectrométrique et dosimétrique du champ neutronique.

La mise en place d’un nouveau champ thermique s’inscrit dans le contexte des recommandations de la norme 21909. Le LNE-IRSN propose d’ores et déjà des prestations d’étalonnage avec des sources de neutrons isotopiques (²⁵²Cf et ²⁴¹AmBe), ainsi qu’auprès d’AMANDE avec des champs neutroniques mono-énergétiques.

Grâce à la mise en place du dispositif thermique CARAT qui sera défini dans ce projet, le laboratoire sera en mesure d’étendre son offre de prestations et la compléter avec cette énergie d’étalonnage supplémentaire, ainsi que de participer aux mesures de la nouvelle comparaison CCRI(III).K-8.

ISO 8529-1:2001 Reference neutron radiations — Part 1: Rayonnements neutroniques de référence -- Partie 1: Caractéristiques et méthodes de production

ISO 21909 Dosimètres individuels passifs pour les neutrons -- Exigences de fonctionnement et d'essai

V. Lacoste, Design of a new IRSN thermal field facility using Monte Carlo simulations, Rapport DRPH/SDE n°2007-14 (2007)

V. Lacoste, Design of a new IRSN thermal neutron field facility using Monte Carlo simulations, Radiation Protection Dosimetry, 126: 58-63 (2007)

R. Babut, Etude de conception par simulations Monte-Carlo d’un modérateur pour le T400, Rapport PSE-SANTE/SDOS/LMDN 2018-00064 (2018)