Aux échelles des micro- et nano-débits de liquides, l'étalonnage revêt un caractère critique, notamment pour des applications telles que le dosage volumétrique et l'administration de médicaments. En particulier, pour des médicaments avec une très courte demi-vie (de l'ordre de la minute), ou pour des médicaments qui requièrent une très faible concentration sanguine pour des raisons de toxicité, tels que les médicaments vasoactifs ou anesthésiants, la quantité exacte de volume administré ainsi que la stabilité du débit sont cruciales.
Objectifs
Mise en place d’une infrastructure pour l'étalonnage des systèmes de délivrance de médicaments pour des débits jusqu'à 10-100 nl/min
Développement d’étalons de transfert pour l’étalonnage des équipements de délivrance de médicaments sur site
Evaluation des performances des dispositifs d'administration de médicaments, de la dépendance aux conditions d'exploitation et des caractéristiques cliniques
Fourniture d’un guide de bonnes pratiques pour la délivrance de médicaments et l’amélioration des services d'étalonnage pour les dispositifs d'administration de médicaments
Résumé et premiers résultats
Jusqu’en 2012, la traçabilité métrologique sur ces gammes de très faibles débits n'était cependant validée en Europe qu'à partir de 16 l/min.
Les laboratoires nationaux de métrologie LNE-CETIAT, DTI, IPQ, METAS et VSL ont développé, dans le cadre du projet européen de recherche en métrologie "HLT07 Metrology for Drug Delivery – MeDD", des méthodes primaires d'étalonnage couvrant une gamme de débits de liquide allant de 10 l/h à 10 nl/min. Ces références nationales ont été validées par une comparaison des résultats de mesure obtenus avec un débitmètre massique à effet Coriolis et un pousse-seringue (figure ci-contre). Ces résultats ont permis d'initier la soumission de nouvelles possibilités d’étalonnage (CMC, Calibration and Measurement Capabilities) inédites sur ces gammes de débit.
L'influence de plusieurs paramètres physiques tels que la température, la contre-pression, la viscosité et les pulsations du débit a été étudiée. Il a ainsi été démontré que les débitmètres massiques à effet Coriolis sont moins sensibles aux paramètres physiques étudiés, et constituent donc des débitmètres étalons de transfert adaptés à l'établissement d'une traçabilité métrologique à destination des dispositifs médicaux.
En ce qui concerne les dispositifs de perfusion, plusieurs caractéristiques ont été testées : le délai de démarrage, la stabilité du débit et le temps de réponse à une occlusion, en fonction de la présence d'accessoires tels que des vannes, aiguilles, tubulures, et en fonction de paramètres physiques tels que la température et la viscosité du liquide.
Les résultats obtenus ont montré que les dispositifs de délivrance de médicament par perfusion sont sensibles aux conditions d'utilisation, notamment à faible débit et pour les seringues de plus fort volume. En outre, le délai de démarrage dans certaines conditions (très faibles débits) peut atteindre plusieurs dizaines de minutes.
Tout au long de ce projet, les résultats et connaissances acquises ont été diffusés aux communautés scientifiques et médicales via différents médias. Dans un premier temps, un site internet (www.drugmetrology.com) a été créé, donnant un accès direct et public aux communications liées au projet. Un atelier organisé par le consortium "MeDD" et réunissant des membres des communautés scientifiques et médicales s'est tenu à Utrecht (Pays-Bas) en mai 2015, permettant d'exposer les résultats de ce projet et de débattre autour de la mise en pratique de démarches métrologiques traçables pour les dispositifs de perfusion. Un guide des bonnes pratiques de perfusion a également été rédigé et mis à disposition sur le site du projet.
Site internet du projet :
Impacts scientifiques et industriels
- Mise en œuvre de références européennes pour la délivrance de médicaments et élaboration d’un guide de bonnes pratiques.
- Fourniture de données nécessaires à l'évolution des normes concernant les dispositifs de délivrance de médicament par perfusion.
Publications et communications
BATISTA E., FILIPE E., BISSIG H., PETTER H.T., LUCAS P., OGHEARD F. et NIEMANN A.K., “European research project on microflow measurements – MEDD”, 9th International Symposium on Fluid Flow Measurement, Arlington, États-Unis d’Amérique, 14-17 avril 2015.
BISSIG H., PETTER H.T., LUCAS P., BATISTA E., FILIPE E., ALMEIDA N., RIBEIRO L.F., GALA J., MARTINS R., SAVANIER B., OGHEARD F., NIEMANN A.K., LÖTTERS J. et SPARREBOOM W., “Primary standards for measuring flow rates from 100 nl/min to 1 ml/min – gravimetric principle”, Biomedical Engineering / Biomedizinische Technik, 60, 4, 2015, 301–316, DOI: 10.1515/bmt-2014-0145.
DAVID CH., MELVAD C., BISSIG H. et BATISTA E., “Research interlaboratories comparison for small liquid flow rates (2g/h to 600g/h)”, 16th Flow Measurement Conference (FLOMEKO), Paris, France, 24–26 septembre 2013.
OGHEARD F., BATISTA E., BISSIG H., PETTER H.T., LUCAS P. et NIEMANN A.K., “Metrological assessment of micro flow-meters and drug delivery devices in the scope of the "MeDD" EMRP project”, 17e Congrès international de métrologie, Paris, France, 21-24 septembre 2015, DOI: 10.1051/metrology/20150009004.
LUCAS P., SNIJDER R.A., TIMMERMAN A.M.D.E., BATISTA, E., BISSIG H. et OGHEARD F., “Best Practice Guide”, Version: 13-05-2015.
Partenaires
- VSL,
- CETIAT,
- CMI,
- DTI,
- IPQ,
- METAS,
- TUBITAK,
- FH Lubeck,
- UMC Utrecht