Le sepsis est un syndrome causé par une dérégulation du système immunitaire en réponse à une infection (bactérienne, virale, fongique), conduisant à une défaillance d’organes. En 2017, 48,9 millions de cas de sepsis ont été rapportés à travers le monde, causant la mort de 11 millions de personnes. Un diagnostic précoce et fiable est critique pour la mise en place rapide d’un traitement thérapeutique et améliorer la survie des patients. Actuellement, le diagnostic du sepsis est basé sur l’évaluation clinique du patient, pouvant être impacté par des symptômes non spécifiques. La quantification individuelle de biomarqueurs comme la procalcitonine (PCT) ou la protéine-C-réactive (CRP) par des méthodes immunologiques représente alors une aide au diagnostic. Une quantification ciblant seulement un biomarqueur pouvant manquer de spécificité, le suivi simultané d’un panel de biomarqueurs apparait comme un atout majeur pour le diagnostic précoce.

Dans le cadre de ces travaux, une liste de neuf biomarqueurs protéiques d’intérêt pour le diagnostic du sepsis a été établie en collaboration avec des cliniciens et fabricants de kits de diagnostic. L’objectif a été ensuite de développer une méthode d’analyse protéomique ciblée par spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS). Cette méthode a pour but de permettre une quantification spécifique, sensible et multiplexée de ces biomarqueurs dans le sérum en routine clinique. Les protéines ciblées dans ces travaux présentent différentes masses moléculaires et concentrations sériques, ayant une gamme dynamique de l’ordre de 105 dans le sérum, chez les patients sains. La quantification par HRMS de ces protéines représente donc un défi. La première étape a été de sélectionner deux peptides protéotypiques par protéine, au regard de différents critères comme la masse moléculaire ou la composition en acides aminés. Ces peptides ont ensuite servi à optimiser les conditions de chromatographie en phase liquide à haute performance (colonnes chromatographiques, phases mobiles, gradients d’élution), les conditions d’ionisation, de fragmentation et d’analyse en HRMS et les conditions de préparation de l’échantillon (précipitation des protéines, digestion enzymatique, extraction des peptides), permettant une quantification spécifique et sensible des protéines d’intérêt. Ces développements, ont permis d’identifier des protocoles de plus en plus sélectifs, permettant ainsi une diminution des limites de quantification. Ainsi, ce sont trois méthodes qui ont été développées : i) la première ciblant cinq protéines et répondant au besoin clinique (couvrant les concentrations physiologiques et pathologiques) et métrologiques (traçabilité métrologique), ii) la deuxième ciblant huit protéines et répondant au besoin clinique d’une méthode hautement multiplexée, iii) la dernière ciblant PCT permettant une comparaison avec une méthode de référence existante. Afin d’assurer une quantification fiable et une traçabilité des résultats de mesure aux unités du SI, un étalonnage protéique a été mis en place pour les protéines disposant de matériaux de référence certifiés (protéines recombinantes), tandis qu’un étalonnage peptidique a été mis en place pour les autres protéines. Ainsi, il a été nécessaire de développer et caractériser rigoureusement les étalons peptidiques (évaluation de la pureté et quantification par analyse des acides aminés) au cours de ces travaux.

La validation de la première méthode et l’évaluation des incertitudes de mesure pour la quantification des cinq biomarqueurs dans le sérum humain, puis l’analyse d’échantillons cliniques, a permis d’évaluer son intérêt pour le diagnostic précoce et spécifique du sepsis en routine. D’un point de vue métrologique, le développement d’une méthode LC-HRMS/MS robuste et d’étalons rigoureusement caractérisés représentent une avancée importante pour l’établissement de références métrologiques.

incertitude de mesure, sepsis, spectrométrie de masse avec ionisation életrospray, spectrométrie de masse, marqueur biologique

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MATHON B., DABRIN A., ALLAN I., LARDY-FONTAN S., TOGOLA A., GHESTEM J-P., TIXIER C., GONZALEZ JL., FERREOL M., DHERRET L., YARI A., RICHARD L., MOREIRA A., EON M., DELEST B., NOEL-CHERY E., EL MOSSAOUI M., ALASONATI E., STAUB P-F., MAZZELLA N. and MIEGE C., « Présentation résultats DGT, POCIS, SR et incertitudes », Colloque restitution finale RSP, Lyon-Villeurbanne, France, mars 2021.

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SEEGER S., OSAN J., CZÖMPÖLY O., GROSS A., STOSNACH H., STABILE L., OCHSENKUEHN-PETROPOULOU M., TSAKANIKA L. A., LYMPEROPOULOU T., GODDARD S., FIEBIG M., GAIE-LEVREL F., KAYSER Y. and BECKHOFF B., “Element mass concentrations in ambient aerosols, a comparison of results from filter sampling / ICP-MS and cascade impactor sampling / Mobile total reflection X-ray fluorescence spectroscopy”, 12^th International Conference on “Instrumental Methods of Analysis, Online conference, 20-23 Sept. 2021.

MATHON B., DABRIN A., ALLAN I., LARDY-FONTAN S., TOGOLA A., GHESTEM J-P., TIXIER C., GONZALEZ JL., FERREOL M., DHERRET L., YARI A., RICHARD L., MOREIRA A., EON M., DELEST B., NOEL-CHERY E., EL MOSSAOUI M., ALASONATI E., STAUB P-F., MAZZELLA N. and MIEGE C., « Evaluation de la pertinence des EIP pour la surveillance réglementaire des milieux aquatiques », ASTEE, Paris, France, 28-30 septembre 2021.

FISICARO P., “Metrology for Ocean Sciences: The European Metrology Network for Climate and Ocean Observation”, MetroSea, Online conference, 4-6 octobre 2021.

STOICA D., “Implementation of documentary standards in support of international and European climate strategies”, MetroSea, Online conference, 4-6 octobre 2021.

STOICA D., FISICARO P., BASTKOWSKI F., SEITZ S. and SALVETAT F., “What place for the National Metrology Institutes in the Ocean observing system? An example for assessing and quantifying ocean acidification”, MetroSea, Online conference, 4-6 octobre 2021.

DERBEZ-MORIN M., BOEUF A., FENAILLE F., LALERE B., HUGGETT J., DELATOUR V. and BECHER F., « Développement d’une méthode LC-HRMS/MS pour la quantification multiplexée de huit biomarqueurs protéiques du sepsis dans le sérum humain », SEP 2021, Paris, France, 5-7 octobre 2021.

ALASONATI E., CAEBERGS T., PÉTRY J., SEBAÏHI N., FISICARO P. and FELTIN N., “Comparison exercise between two metrological institutes for size measurement of silica nanoparticles by Asymmetric Flow Field-Flow Fractionation coupled to Multi-Angle Light Scattering detector”, Virtual Symposium on Field- and Flow-based Separations 2021, Online conference, 11-13 octobre 2021.

ALASONATI E., « Evaluation de méthodes d’échantillonnage et de caractérisation de particules polymères disséminées dans le milieu marin », Forum Emballages LNE, Online conference, 12 octobre 2021.

FISICARO P., “Primary methods for chemical analysis and their applications at LNE”, Séminaire 60 ans CETAMA, Nîmes, France, 19-21 octobre 2021.

GUIGUES N., « Guide Eurachem - L’échantillonnage dans le processus de mesure- Apport d’exercices d’intercomparaison », Séminaire 60 ans CETAMA, Nîmes, France, 19-21 octobre 2021.

MATHON B., DABRIN A., TOGOLA A., GHESTEM J-P., ALLAN I., LARDY-FONTAN S., YARI A., FERREOL M., DHERRET L., EL MOSSAOUI M., TIXIER C., NOEL-CHERY E., MUNSCHY C., POLLONO C., ALASONATI E., GONZALEZ J-L., MAZZELLA N. and MIÈGE C., “Relevance and limitation of integrative passive samplers (IPS) in support of surface waters monitoring: results of a French national-scale study”, SETAC, Portland, USA, 14-18 novembre 2021.

DELATOUR V., “The importance of demonstrating commutability of reference materials with IQC”, EuroMedLab - Symposium Advances in IQC tools and techniques, Munich, Allemagne, 28 Nov. - 2 Dec. 2021.

FISICARO P., “Development of scientific and technical capabilities in the field of chemical analysis”, EURAMET Preparatory Workshop: 2022 Call for Research Potential Projects, Online conference, 7-9 décembre 2021.

Depuis une trentaine d'années, la thématique de la perturbation endocrinienne est l'objet de préoccupations politiques, réglementaires, sociétales mais également scientifiques. Cela s'explique notamment par le fait que les perturbateurs endocriniens retrouvés dans l'environnement, dont les hormones stéroïdiennes naturelles et les composés qui leur sont apparentés (composés pharmaceutiques), peuvent engendrer des effets nocifs à partir de concentrations inférieures au nanogramme par litre (ng·L^-1) et représenter une menace pour la biodiversité. Du côté de la santé humaine, ces composés sont des outils largement utilisés pour le diagnostic et le suivi thérapeutique de nombreux troubles et maladies chroniques. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse avaient pour objectif d'assurer, dans les deux domaines, la quantification fiable de perturbateurs endocriniens et/ou de biomarqueurs afin de permettre une prise de décision éclairée à des seuils de concentration pertinents. Une liste de 23 hormones stéroïdiennes et composés apparentés a été retenue à la suite d'une étude bibliographique mettant en évidence leur intérêt commun dans les deux domaines. Ensuite, des méthodes de quantification par LC-MS/MS ont été développées pour permettre l'analyse de ces composés d'une part dans la fraction totale des eaux continentales, et d'autre part, dans la fraction totale du sérum humain. Des limites de quantification de l'ordre de 1 ng L^-1 et de 1 ng mL^-1 ont respectivement été obtenues en santé environnementale et humaine. Les incertitudes de mesure ont été évaluées, apportant ainsi un degré de confiance supplémentaire aux résultats de mesure. La mise en œuvre des méthodes a notamment permis de caractériser la contamination du milieu par des composés d'intérêts dont certains peu documentés en France. Elle a également permis d'établir la traçabilité métrologique des résultats de mesure au SI. Les présents travaux constituent une importante avancée pour l'établissement de méthodes de référence multi-résidus et la future certification de matériaux de référence qui sont actuellement rares voire inexistants.

santé, environnement, hormone stéroïdienne, eau totale, sérum humain, niveau ultra-trace, méthode multi-résidu, spectrométrie de masse couplée à la chromatographie en phase liquide, qualité de la donnée, métrologie

Le dosage de la procalcitonine (PCT) permet le diagnostic précoce du sepsis et la gestion du traitement antibiotique. Comme les prises de décision médicales et la stratégie de prise en charge thérapeutique des patients reposent en général sur des valeurs seuil de concentration de PCT, il est nécessaire de disposer de résultats de mesure fiables et comparables, quelle que soit la méthode de dosage employée, dans le temps, et dans l’espace. Le thèse a porté sur la traçabilité métrologique des méthodes de mesure de la PCT. Les travaux ont consisté dans un premier temps à documenter l’état actuel de la comparabilité des mesures de la PCT par des méthodes de routine. L’analyse de l’ensemble des études de corrélation publiées et des résultats de contrôles externes de qualité a montré qu’il est difficile d’évaluer correctement la comparabilité des résultats et de comprendre l’origine de leur variabilité à partir de matériaux dont la commutabilité n’a pas été démontrée. Aussi, parait-il indispensable de mener des campagnes d’évaluation externe de qualité utilisant des matériaux de contrôle commutables. Par ailleurs, afin de répondre aux exigences réglementaires relatives au raccordement métrologique des résultats de mesure et afin de pouvoir évaluer la justesse des méthodes de routine, une méthode de référence candidate pour la quantification absolue de la PCT dans le sérum humain par dilution isotopique associée à la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse a été développée et validée avec une limite de quantification de 0,25 ng/mL. Le raccordement des résultats aux unités SI a été établi par l’utilisation d’étalons primaires dont la pureté a été préalablement caractérisée par analyse des acides aminés avec correction de la contribution des impuretés identifiées par spectrométrie de masse haute résolution.

procalcitonine, sepsis, antibiorésistance, dilution isotopique associée à la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse, méthode de référence, traçabilité métrologique

Parmi les nombreuses techniques existantes pour la caractérisation dimensionnelle des nanoparticules, le fractionnement par couplage flux force asymétrique (AF4) est une technique qui permet de séparer les différentes populations de nanoparticules présentes dans  un échantillon en fonction de leur diamètre hydrodynamique avant de mesurer à l’aide d’un détecteur. Ce fractionnement permet de simplifier la détection. Dans les années 1960, un modèle (appelé dans la thèse modèle classique) reliant le temps de rétention des nanoparticules au sein de l’AF4 à leur diamètre hydrodynamique a été développé, mais les hypothèses de validité du modèle ne sont pas toujours respectées dans certaines expériences. Les travaux mené pour cette thèse ont consisté, dans un premier temps, à étudier les mécanismes gouvernant la rétention au sein de l’AF4. Il a été montré que des interactions entre les nanoparticules et la paroi du canal biaisent les résultats prédits par le modèle classique. Un autre modèle (appelé dans la thèse modèle p-w) prenant en compte les interactions électrostatiques et de van der Waals a été étudié. Le modèle p-w s’est montré plus robuste que le modèle classique. Une validation de ce modèle a été conduite et un bilan d’incertitude a été développé en utilisant la méthode de Monte- Carlo. La traçabilité métrologique des résultats de mesure a également été démontrée.

AF4, nanoparticules, théorie FFF, validation de méthode

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L’émergence des nanopesticides (NPe), qui incorporent des nanomatériaux (NM) aux formulations des pesticides, soulève des questions quant aux effets sanitaires de ces produits susceptibles d’être inhalés après leur pulvérisation. Aucune étude n'a encore exploré les effets de l’inhalation de substances mêlant pesticides et NM, alors que certains de ces composés sont capables d’exercer des effets neurotoxiques, notamment en cas d’exposition au cours de stades critiques comme celui du neurodéveloppement. Comme les substances utilisées dans la formulation d’un NPe pourraient potentiellement provoquer des effets cocktails pour l’instant méconnus, il est ainsi nécessaire de proposer des modèles d’étude permettant l’évaluation du risque sanitaire associé à ces nouvelles technologies. Ce travail interdisciplinaire a premièrement consisté à mettre au point un dispositif d’exposition aux aérosols. S’inscrivant dans une démarche d’harmonisation des protocoles toxicologiques, cet outil répond aux exigences liées aux études par inhalation, afin de permettre une procédure d’exposition fiable, reproductible et caractérisée métrologiquement. Dans une seconde partie, ce manuscrit présente une étude réalisée chez la souris grâce au dispositif développé préalablement, mettant en jeu les aérosols de deux substances, le paraquat (PQ), un NM (le TiO₂), et leur mélange modélisant un NPe. L’objectif de cette phase a été l’évaluation des effets neurotoxiques de l’exposition répétée aux aérosols d’intérêt, notamment afin d’étudier la survenue d’effets cocktails sur le cerveau. Une chambre d’exposition « corps-entier » a été mise en place et caractérisée métrologiquement. Facilement adaptable, elle peut être utilisée au sein d’études diverses impliquant plusieurs espèces de rongeurs ou scénarios d’exposition. Les différents paramètres des aérosols générés se sont avérés stables, en termes de concentrations massiques et en nombre, de distribution granulométrique et d'homogénéité de l'atmosphère, et le fonctionnement de l'installation a été évalué sur le terrain, validant ainsi son usage comme outil approprié d’évaluation toxicologique. Malgré l’usage de doses d’exposition faibles et théoriquement sans effet toxique, l’analyse par RNA-seq du transcriptome du striatum des souriceaux exposés in utero a permis d’identifier des modifications géniques pouvant refléter des altérations neurodéveloppementales, ce qui suggère que PQ et TiO₂ peuvent avoir des effets néfastes sur le neurodéveloppement. Par ailleurs, l’exposition de l’animal adulte pendant plusieurs semaines a montré que le TiO₂ pourrait provoquer une neurotoxicité ciblant les neurones dopaminergiques. Bien qu’aucun effet synergique n’ait été observé, les données suggèrent des phénomènes d’interaction entre ces deux composés, modulant leurs effets toxicologiques. Les résultats soulignent que la phase prénatale est primordiale dans l’évaluation du risque sanitaire associé à l’exposition aux polluants atmosphériques comme les NPe, ce qui confirme la nécessité d’avoir recours à des méthodes in vivo représentatives de scénarios d’exposition réalistes.

chambre d’exposition aux aérosols, toxicologie par inhalation, nanopesticide, nanomatériau, pesticide, neurodéveloppement, TiO2, paraquat, oxyde de titane, polluant atmosphérique

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